兩團隊在《自然》上發布重要抗癌研究成果，消化系統腫瘤或有望治愈

在細胞水平以及模型小鼠身上證實，WRN和MSI是合成致死的“好搭檔”。

日前，來自英國Wellcome Sanger Institute團隊，以及美國Broad Institute和Dana-Farber癌癥研究所聯合團隊，在頂級期刊《自然》上發表重要研究成果。

癌癥每年威脅數千萬人的生命健康，而盡管人類與癌癥之間的斗爭持續了數千年，但找到治療癌癥的方法其實非常有限，新藥研發也是困難重重，由于科學家們對于癌癥的了解有限，以至于很難找到有效的治療靶點。

究竟有多難呢？

根據一組數據統計顯示，每開發一種抗癌新藥耗費的資金在10-20億美元之間，并且盡管如此，仍有90%以上的化合物倒在臨床研究環節。在設計合成藥物之前，找到合適有效的靶點非常重要。

圖 | Mathew J. Garnett（左）和Kosuke Yusa（右）

本次由Mathew J. Garnett和Kosuke Yusa領銜的團隊，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，敲掉了橫跨30個癌種的324種癌細胞系中的18009個基因，這讓癌細胞生長不可或缺的基因被發現，其中628個基因是非常有潛力的抗癌靶點。與此同時，他們還基于自己開發的評價體系給這628個基因評了優秀等級，生成了一份“癌細胞死亡名單”。

圖 | 癌細胞死亡名單

具體來說，經過初步篩查，Garnett和Yusa團隊得到了不少目標基因，但初步結果不能得知哪些基因更適合作為抗癌靶點，于是其又開發出了一個計算框架，在這個框架上整合多個證據線為每個基因分配一個從0到100之間的優先級分數。然后進一步分析排除有潛在毒性的靶點后，終于生產了包括628個基因的“獵殺癌細胞基因名單”。

其中有457個只出現一種或者兩種癌癥類型當中，而且這些基因里面，有120個至少有一個相關聯的生物標志物，因此它們成為藥物靶點的可能性要更大一些。

研究人員又將這628個靶點分成了1、2、3組，其中1組有40個基因，它們往往已經有獲批藥物，或者有藥物正在開展臨床研究；2組有277個基因，這些目標靶點沒有藥物，但有基礎研究證明，它們的確有潛力；3組則包含了311個靶點，這些靶點目前沒有在研藥物，甚至連支撐的證據都很少見，這是全新的發現。

圖 | Adam J. Bass

另外一支由Adam J. Bass和Francisca Vazquez領導的研究團隊，基于兩個大型數據庫，專門給MSI（微衛星不穩定）找“合成致死”的基因。

結果他們發現WRN基因（編碼一種DNA螺旋酶）非常關鍵。其在小鼠模型中證實WRN和MSI直接的合成致死抗癌效果。與Garnett和Yusa團隊的發現暗合。

Adam J. Bass和Francisca Vazquez的團隊為了驗證Garnett和Yusa團隊的新發現，其從2組中取出一個WRN靶點和對應的標志物MSI做了一個小驗證。結果在細胞水平以及模型小鼠身上證實，WRN和MSI是合成致死的“好搭檔”。

據了解，Adam J. Bass和Francisca Vazquez的團隊受到PARP抑制劑合成致死抗癌的啟發，其從一開始認定MSI是個好標志物，因此希望能夠從癌細胞的基因中找到與MSI有合成致死效果的新靶點。

其將目標聚焦在了現成的癌癥基因組研究數據庫上，一個叫DepMap，是個CRISPR-Cas9基因敲除數據庫；另一個叫Project DRIVE，是個RNA沉默數據庫。沒過多久他們就發現，73%存在MSI的癌細胞株系的生存離不開WRN，相反的，在沒有MSI的癌細胞中，WRN被敲除或者沉默并不影響癌細胞的生長。

這是典型的抗癌靶點。

圖 | WRN與MSI之間的關系

為了進一步證明WRN與MSI之間的合成關系，研究人員先在癌細胞系中沉默了WRN的表達，確定WRN對存在MSI癌細胞的重要性，隨后其在小鼠模型上證實抑制WRN能夠顯著緩解小鼠MSI癌癥的生長。此外，他們也在人體結腸癌衍生腫瘤模型中證實，攜帶MSI的結腸癌對WRN有極強的依賴性。

要知道，錯配修復是維持細胞基因組穩定的重要機制，如果錯配修復相關基因發生突變，DNA在復制過程中發生的錯誤就無法及時修復，MSI就出現了，這是癌癥發生的原因之一。

目前，攜帶MSI的癌癥患者有藥可用，FDA也已經批準PD-1抗體用于MSI腫瘤的治療，但其實只有一小部分患者能夠獲益，因為大部分患有MSI的患者對于PD1-抗體是不響應的。而MSI在消化系統腫瘤尤其是肝癌、胃癌、腸癌，以及子宮內膜癌中占比是比較高，很大一部分患者的疾病仍然難以治愈。

本次科研團隊發現的WRN顯然讓這部分患者有了新的希望，并且一旦成藥后，隨用的伴隨診斷也會非常簡單，只需要用普通的PCR的方法即可完成檢測。

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