從有強迫行為的狗出發，研究人員找到8000萬強迫癥患者的突變基因

很多時候我們以為是心理作用產生的強迫癥行為，其實和我們的基因突變有很大的關聯。

“每天早上出門前都在腦海里上演一遍如果門沒鎖，燃氣沒關的后果，然后離家后又返回確認門是不是鎖好。”

“反復的洗手、保證特定物品以直線擺放、反復檢查是否在停車后鎖車、離開房間之前觸摸某個物品特定的次數、以特定的方式走路，比如只踩特定顏色的地磚或有規律地爬樓梯，比如總是以同一只腳結束上下樓的動作。”

這些都是強迫癥的一種反應，很多時候我們以為是心理作用產生的強迫癥行為其實和我們的基因突變也有很大的關聯。

最近，英國《nature communication》雜志上的一篇遺傳學論文報告指出：

“科學家成功鑒別出與強迫癥（OCD）相關的人類基因變異，找到了受這些變異影響的基因及神經通路。分離和表征這些基因，將幫助我們理解這種疾病背后的生物學，進而建立有效治療方案。”

從狗的強迫行為出發研究人類的強迫癥

強迫癥，其實屬于焦慮癥的一種，罹患強迫癥的人會陷入一種無意義、且令人沮喪的重復的想法與行為當中。

下面一組圖，如果被強迫癥看到肯定會渾身難受，但是有這種心理癥狀的人并不會產生強迫癥行為，只是屬于有強迫思想的人，他們也無需進行藥物治療。

然而，很多情況下，對于一些患有強迫癥的人，他們會陷入到由強迫想法引發的無意義、重復的行為中，最終引發抽搐、焦慮，甚至是自殺的行為。

據統計，全世界大約有8000萬人受到強迫癥的影響，但是目前在生物學上對其仍然知之甚少，所以美國哈佛——麻省理工博德研究所的研究團隊決定從基因切入到強迫癥的研究。

在具體的實驗中，他們采取了一種獨特的方法：在狗和老鼠身上去尋找和強迫癥相關的基因，同時也包括一些出現在人類自閉癥患者身上的基因。通過多組基因的研究來縮小識別范圍。

為什么會選擇狗和老鼠作為樣本研究對象呢？

Broad Institute的遺傳學家，該研究的主要作者Hyun Ji Noh表示，“有許多自然發生的狗病，特別是精神疾病，與人類疾病非常相似。”她認為其他物種的研究為他們提供了更多關于大腦中可能導致強迫癥因素的信息。

在實驗的過程中，他們還發現狗和人類一樣，也會出現一些強迫行為，比如一直追著咬自己的尾巴，或者追著自己的陰影跑。

最終，研究人員發現大約有608個基因可能與和強迫癥相關。

和強迫癥相關的四個基因

為了找出這608個基因中哪一個與強迫癥有關，Noh對比研究了592位強迫癥患者和560名無強迫癥癥狀的患者，分析結束時發現只有四種基因在強迫癥患者中以突變形式反復出現：NRXN1、HTR2A、CTTNBP2和REEP3。

這些基因在與強迫癥關聯的神經通路中起作用，包括血清素和谷氨酸鹽信號傳遞及突觸聯系——它們很可能正是潛在的藥物作用靶點。

備注：所有四個候選基因在突觸中起作用，并通過先前在三種物種中的研究與OCD中涉及的蛋白質相互作用。（人，狗和鼠標分別標有上標h，d和m。 本研究中確定的基因以紅色顯示， 實線表示直接相互作用，虛線表示間接相互作用。）

具體而言，研究人員發現NRXN1的變體可能會改變其結合其他突觸蛋白的能力。其中，突觸蛋白將神經元連接在一起，對于通過大腦傳遞信號至關重要。

另外，他們還還發現CTTNBP2和REEP3的變異實際上并沒有改變由這些基因產生的蛋白質，而是影響基因調控（制造多少蛋白質）。這些“調控”變體破壞基因附近的轉錄因子（調節體內基因表達的蛋白質）的結合。

Noh進一步解釋了在這四個基因中，雖然OCD患者中出現了很多突變，但健康人群中卻沒有出現突變。

換句話說，這四個基因可能在強迫癥的生物學中起著關鍵的作用。不過，這四個基因中有一個發生突變也并不意味著你也會患上強迫癥。

為強迫癥的治療提供一些新的線索

據研究人員之一的遺傳學家Karlsson表示，“其實已經有一些研究找到了和強迫癥相關的基因，但是他們從來沒有達到統計學的意義。”

目前，對于一些患有重度強迫癥的患者來說，通常有藥物治療和心理治療兩種方式，而這次新發現的生物基因可以為強迫癥的治療提供一些新的線索。

Noh對外解釋了這次研究的幾個變革性意義：

（1）我們使用一種新的比較方法，使用來自狗，小鼠和人類的研究樣本，這種方法使我們能夠專注于最有可能在OCD中最重要的608個基因，而不是測試人類基因組中所有的20,000個基因。

（2）由于我們關注的是608個基因，而不是整個基因組，所以我們不僅可以研究基因組的蛋白質編碼區域，而且還可以研究非編碼調控區域，其中預計會有許多與精神疾病相關的遺傳變異。

而測序全基因組是非常昂貴的，所以許多研究通過制造蛋白質的部分基因組進行測序來降低成本，并跳過了調控區域。而這次研究發現的兩個基因CTTNBP2和REEP3包含了調控區域，而不僅僅是蛋白編碼區域。

（3）我們的研究提供了強迫癥神經生物學的見解。我們確定了與強迫癥相關的四個基因，所有這些基因都與大腦突觸中的功能有關，這表明突觸受損可能在OCD中起作用。

最后

Hyun Ji Noh表示，因為現在的研究還是比較少，所以目前只能發現4個相關基因，他們后續啟動了一個名為“Darwin's Dogs”的公民科學計劃，這個計劃需要一些擁有強迫行為的狗報名，目前已經有超過14000只狗報名。

同時，Jim Crowley博士還成立了NORDiC聯盟，專注于對人類強迫癥行為進行大規模研究，將此前從狗和人身上得出的分析結果結合起來，尋找更多涉及到強迫癥的基因。

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